У вересні 1939 р. основна Західна Україна опинилася під радянською окупацією. При вдаваній українізації до наукової та викладацької праці у Львівському університеті були покликані знані українські вчені М. Возняк, В. Щурат, Ф. Колесса, І. Крип’якевич, М. Рудницький, С. Тудор, М. Зарицкий, В. Левицький, М. Чайковський та ін., було відкрито кафедру історії України та кафедру української літератури, почали видавати наукову літературу та періодичні видання українською мовою. В університет були допущені також деякі польські науковці. 8 січня 1940 р. Президія Верховної Ради УРСР присвоїла університету ім’я Івана Франка. Водночас, радянський режим здійснював репресії. У січні 1940 р. відбувся політичний процес над 59 молодими українцями, переважно студентами Львівського університету, звинуваченими у належності до ОУН.
Німецька окупація Львова, що почалася 30 червня 1941 р., перервала діяльність університету. Багато вчених загинуло. Місто було звільнене 27 липня 1944 р.
За перші повоєнні роки Радянська влада здійснила також і низку позитивних змін у розвитку науки. В університет прибуло багато авторитетних учених: В. Сельський, С. Ковалевський, О. Вялов, В. Соболєв, В. Порфір’єв, М. Попов, Л. Літвінов, А. Лазаренко, Г. Савін, Б. Гнєденко, та ін. Зростала кількість студентів, збільшувалася кількість викладачів, створювалися нові каедри, факультети. Згодом удосконалювалася структура університету. У 1953 р. на базі фізико-математичного факультету створено два окремі: механіко-математичний і фізичний. На філологічному факультеті організовано кафедру журналістики, яка 1954 р. переросла у факультет журналістики. У 1952 р. організовано музей нумізматики і сфрагістики, що з 1967 р. став археологічним; у 1954 р. в університеті засновано кабінет франкознавства, 1959 – кабінет мистецтвознавства. Здійснено реконструкцію Ботанічного саду, 1953 р. з Геологічного музею виділено окремий Мінералогічний, створено біологічний стаціонар. У 1960 р. утворено обчислювальний центр, що започаткував комп’ютеризацію керування навчальними і науковими ланками університету. У 1966 р. Львівському університетові було передано Львівську філію Київського інституту народного господарства – так утворено економічний факультет. У 1969 р. відкрито підготовче відділення для вступників з виробничим стажем, у тому числі стажем військової служби. З 1970 р. почала функціонувати автоматична система управління університетом “Сигма”, що була передвісником пізнішої комп’ютеризації. В 1971 р. при університеті почав працювати факультет підвищення кваліфікації вчителів середніх шкіл, а 1973 р. видавнича база університету була реформована у потужну філію республіканського об’єднання “Вища школа”. З 1975/76 навчального року розпочав діяльність підготовчий факультет для іноземних громадян, що був покликаний готувати вступників з багатьох зарубіжних країн до вищих навчальних закладів України. 1975 р. на базі механіко-математичного факультету створено два: математичний та прикладної математики і механіки. 1971 р. збудовано новий корпус фізичного факультету на вул. М. Драгоманова, створено й обладнано новочасними дослідницькими засобами багато лабораторій. Організовано нові кафедри: на фізичному факультеті: рентгенометалофізики (1963), фізики напівпровідників (1963), нелінійної оптики (1979); на хімічному – хімічної кібернетики та технологій (1967–1973); на біологічному – біофізики і математичних методів у біології; сформувалась структура кафедр створеного у 1966 р. економічного факультету; у 1974 р. на факультеті журналістики створено кафедру стилістики та редагування тощо.
У 1960–1970-х роках в університеті, а також в інших навчальних закладах і наукових організаціях уже працювала плеяда визнаних учених з числа його випускників. Серед них математики О. Тарасюк, В. Скоробагатько, В. Костенко, В. Лянце, І. Скрипник, І. Данилюк, П. Белінський, А. Гольдберг, А. Пилипович, С. Берман та ін., механіко-математики Я. Підстригач, В. Панасик, Д. Гриліцький, Т. Мартинович, В. Рвачов, Н. Флейшман, Я. Савула, К. Іванків та ін., фізики М. Сеньків, І. Юхновський, І. Стасюк, В. Вишневський, М. Підзирайло, А. Крочук, О. Влох, Я. Довгий, В. Туркевич, О. Лискович, Я. Захарко, М. Цаль, В. Савицький, В. Луць, А. Косенко, Я. Дутчак, О. Миколайчук, І. Климишин, О. Логвиненко та ін., хіміки В. Кучер, Ю. Кузьма, П. Крип’якевич, Є. Гладишевський, О. Бодак, Р. Сколоздра, Є. Ковальчук, Д. Дзяна, М. Миськів, О. Заричнюк та ін., геологи О. Матковський, А. Ясинська, Л. Колтун, А. Пізнюр, географи Г. Міллер, О. Шаблій, Я. Кравчук та чимало інших. Визнання в Україні здобули випускники університету, які творили в галузі гуманітарних наук – філософ А. Пащук, журналіст В. Здоровега, історики М. Черненко, Я. Кісь, В. Інкін, М. Крикун, В. Чорній, Я. Ісаєвич, історик і економіст С. Злупко, юристи В. Кульчицький, Р. Кондратьєв, В. Луць, Б. Тищик, В. Нор, З. Ромовська, В. Чушенко, філологи І. Денисюк, І. Дорошенко, К. Трофимович, Т. Панько, Р. Помірко, К. Кусько, В. Моторний, Р. Оленич та ін.
Не можна, однак, забувати, що у поступі Львівського університету інтереси радянської влади та українських національно свідомих сил збігалися не в усьому. З 1944 р. і до останніх днів радянської імперії в університеті діяли українські підпільні групи й організації, що намагались будити національну свідомість народу. У 1946 р. група студентів створила за межами університету і перенесла в середовище студентів Організацію боротьби за волю України (ОБЗВУ). Організація налагодила випуск і розповсюдження антирадянських листівок, надсилала антирадянські листи в урядові інстанції. Органи безпеки вистежили підпільників у квітні 1947 р. кинули за грати 25 осіб.У 1951 р. до української підпільної групи “Промінь”, що складалася з шести студентів Політехнічного інституту, долучилося кілька студентів філологічного факультету університету. Студенти-підпільники випустили кілька тематичних листівок “Українська молоде!”, “Воля народам!”, “Студенти українці!”. У квітні 1952 р. організацію викрила радянська служба безпеки. Велика група арештованих, серед них і студенти філологічного факультету М. Ошийко і О. Гончарук, була засуджена до позбавлення волі терміном від 10 до 25 років. У 1964 р. в університеті діяла філія підпільного Українського національного фронту, членів якого арештовано в березні 1967 р., а в 1970 р. – підпільний гурток – філія організованого раніше Українського національно-визвольного фронту, до якої входили студенти Є. Сеньків, Д. Петрина, О. Богуй, І. Ковальчук. У 1972 р. були засуджені випускники історичного та філологічного факультетів Ігор та Ірина Калинці. У весняному семестрі 1973 р. органи безпеки провели кампанію осуду групи студентів історичного та філологічного факультетів, які критично висловлювалися про радянську національну політику, обмеження сфери функціонування української мови, наступ русифікації, поширювали антирадянські листівки. З університету були відраховані близько десяти студентів, в тому числі відмінники навчання І. Сварник, М. Долинська, С. Слука (керівник групи), Л. Філонов, І Кожан, Р. Козович, І. Худий. У націоналістичному ухилі в історичних дослідженнях на початку 1970-х років були звинувачені завідувач кафедри історії УРСР проф. М. Кравець, професор кафедри історії СРСР О. Карпенко, завідувач кафедри історії СРСР Ю. Сливка. Усі вони змушені були покинути університет.
У 1960–1970-ті роки пожвавилися зовнішні зв’язки Львівського університету. Вони проявлялися в участі львівських науковців у всесоюзних та республіканських наукових конференціях, проходженні студентами виробничих практик у Москві, Ленінграді, а також Сибіру, Середній Азії та на Кавказі.. Налагодилося співробітництво з університетом ім. М. Кюрі-Склодовської в Любліні (Польща), Великотирновським університетом (Болгарія), Варшавським (Польща), Ростоцьким (Німеччина) та Оломоуцьким (Чехія) університетами. Вчених Львівського університету відряджали викладати у В’єтнам, на Кубу, в Індію, Монголію, Гвінею, Малі, Сенегал, Алжир.
У другій половині 1980-х років у вищих навчальних закладах Львова виникли позакомсомольські товариства Студентського братства. Масштабну просвітницьку діяльність розгорнуло Товариство української мови. Весна 1989 р. ознаменувалася у Львові революційним вибухом протестів і демонстрацій проти радянської влади. Якоюсь мірою, поштовхом до цього стало відкриття 25 травня 1989 р. з’їзду народних депутатів СРСР нової Верховної Ради, обраної вже поза диктатом КПРС. До її складу входив і професор Львівського університету І. Вакарчук. Перший день роботи з’їзду транслювали по телебаченню. Львовом пройшла велика демонстрація під синьо-жовтими прапорами.